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【Publications】ACS Sensors报道黄硕课题组工作: 新冠药物molnupiravir及其代谢物的纳米孔传感

发布时间:2022-04-16 

核苷类似物具有与天然核苷相似的化学结构,是一类广泛应用于抗病毒或抗癌治疗的重要药物。在当前的新冠疫情期间,大量的核苷类似物药物被用于治疗COVID-19,其中一些药物,包括favipiravirremdesivirmolnupiravirmizoribine被证实有效。Molnupiravir是β-D-N4-hydroxycytidineNHC)的口服前药,对多种RNA病毒具有广泛的抗病毒活性,包括流感病毒,委内瑞拉马脑炎病毒,埃博拉病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV-2)等。鉴于此,molnupiravir先后获得了英国药品与保健品管理局(MHRA)以及美国食品和药物管理局(FDA)的批准,用于治疗轻到中度的成人COVID-19,成为了全球首款口服抗新冠药物。

口服molnupiravir后,该药在血浆中不稳定,迅速转化为NHC。随后,NHC被宿主的激酶进一步转化为NHC-triphosphate形式,并被作为病毒编码的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的替代底物。通过这种方式,molnupiravir将错误引入SARS病毒的遗传密码中,从而阻止了病毒的进一步传播。因此,开发一种同时检测molnupiravir及其代谢物NHCNHC-triphosphate的传感器,对了解molnupiravir的药理作用具有重要意义。

可编程纳米孔反应器技术(Programmable Nano-Reactors for Stochastic SensingPNRSS)是南京大学化学化工学院黄硕教授课题组原创开发的用于纳米孔单分子化学研究的通用技术。这项技术将含有功能化反应位点的核酸链引入纳米孔内腔中,从而极大地简化了针对纳米孔的蛋白质工程化改造。根据这一技术的核心原则,我们课题组快速开发了基于molnupiravir及其代谢物的纳米孔传感器,并于近日在ACS Sensors上发表了相关研究工作。

1.基于新冠药物molnupiravir的纳米孔传感器

作为核苷类似物,molnupiravir及其代谢物都含有一个核糖部分,能够与苯硼酸(PBA)形成可逆共价键,这是实现三种分析物传感的基础。实验中,含有苯硼酸的核酸链被固定在MspA纳米孔中,在电场力的作用下保持充分拉伸,测量环境中自由迁移的molnupiravir分子可以与苯硼酸发生可逆结合并汇报信号(图1)。得益于MspA纳米孔具有的高分辨率,molnupiravir及其两种主要代谢物NHCNHC-triphosphate可以在单分子水平上直接鉴定和区分。

2. 机器学习辅助molnupiravir及其代谢物的纳米孔传感

通过定制的机器学习算法,可以在排除人为干扰的情况下使数据分析自动化,三种分析物产生的单分子事件的识别准确率可以达到92.4%(图2)。机器学习算法还可以识别molnupiravir及其代谢物混合传感中所有事件的身份,并进行相应的标记。

这是目前为止报道的第一个基于新冠药物molnupiravir的单分子传感器,可能在当前的新冠流行疫情中有用。此外,这种传感策略原则上也适用于其他核苷类似物药物的检测。

该工作以“A nanopore based molnupiravir sensor”为题,于2022416日在《ACS Sensors》发表相关论文(DOI10.1021/acssensors.2c00447,文章链接:https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acssensors.2c00447)。本课题组博士生贾文东为该论文第一作者,黄硕教授为论文通讯作者。此项研究得到了生命分析化学国家重点实验室以及南京大学化学和生物医药创新研究院(ChemBIC)的重要支持。国家自然科学基金(项目编号:319729179175310821675083)、中央高校基本科研业务费资助(项目编号:020514380257020514380261)、江苏省高层次创业创新人才引进计划(个人、团体计划)、江苏省自然科学基金(项目编号:BK20200009)、南京大学卓越计划(项目编号:ZYJH004)、上海市市级科技重大专项、南京大学生命科学分析化学国家重点实验室(项目编号:5431ZZXM1902)、南京大学科技创新基金资助项目、中国博士后科学基金(项目编号:2021M691508)等经费支持。


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